Современные принципы терапевтического лечения миомы матки.
Тихомиров А.Л.
Московский государственный медико-стоматологический университет
имени А.И. Евдокимова
Резюме:
Селективные модуляторы прогестероновых рецепторов (СМПР) и агонисты ГнРГ (аГнРГ) реализуют лечебный эффект на центральном и локальном уровнях, нарушают функционирование внутриклеточной системы реализации биологических эффектов факторов роста, половых гормонов и других веществ, способствующих прогрессированию миомы матки.
Ключевые слова: миома матки, эндометриоз, гиперплазия эндометрия гормоны, факторы роста, апоптоз, неоангиогенез, экстрацеллюлярный матрикс, Эсмия, Бусерелин Депо.
Contemporary principles of the therapeutic treatment of myoma of womb.
Tikhomirov A.L Moscow State University of Medicine and Dentistry
Summary
The selective modulators of progesteron receptors (SMPR) and the agonists оf GnRG (aGnRG) realize therapeutic effect at the central and local levels, they disrupt the functioning of the intracellular system of the realization of the biological effects of the factors of growth, sexual hormones and other substances, which facilitate the progression of myoma of womb.
The keywords: myoma of womb, endometriosis, hyperplasia of endometrium; hormones, the factors of growth, apoptosis, neoangiogenesis, extratcellulary matrix, Esmiya, Buserelin Depot.
Тихомиров Александр Леонидович, профессор, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова. Адрес:127473, Москва, ул. Делегатская, 20/1, Телефон: (495) 178-28-31.
До последнего времени возможности медикаментозного лечения миомы матки (ММ) были ограничены адъювантным подходом с использованием, в основном, краткосрочного применения (в связи с возможными нежелательными побочными явлениями) агонистов гонадотропных рилизинг гормонов (аГнРГ). Миома матки, по существу, продолжает оставаться хирургической патологией. Однако для многих женщин, стремящихся избежать операции, сохраняется существенная необходимость в эффективном медикаментозном лечении этого широко распространенного заболевания. Миому матки диагностируют у 35-70% женщин репродуктивного возраста и признают главной причиной гистерэктомий.
В последние 15 лет доказана критическая роль прогестерона в стимулировании роста миомы. В частности, нами установлено, что ММ, как правило, развивается при овуляторном менструальном цикле. Это доказано целым рядом исследований функциональных тестов гормональной активности яичников, исследованием половых гормонов в крови и гистологическими данными при резекциях или удалениях яичников во время операций по поводу миомы матки, свидетельствующих о регистрации в них желтых тел и множественных белых тел. На клеточном уровне прогестерон вызывает рост клеток лейомиомы, на что указывает увеличение экспрессии маркеров пролиферации в ММ во время лютеиновой фазы. Наши, ранее проведенные, иммуногистохимические исследования свидетельствуют о том, что до 90% клеток пролиферирующих ММ содержат активные рецепторы прогестерона, являющегося стимулятором эпидермального фактора роста - EGF, инсулино-подобного фактора роста 1 IGF-I - (главных митогенов миомы) и антиапоптического протоонкогена BCL-2, и тем самым прогестерон способствует росту ММ [1]. Это вызывает интерес к изучению возможности лечения миомы матки с использованием модуляторов рецепторов прогестерона (МПР).
Известно, что семейство МПР включает чистые агонисты, например сам прогестерон или прогестины, и с другой стороны биологического спектра - чистые антагонисты рецепторов прогестерона (АП). Селективные модуляторы рецепторов прогестерона (СМРП) обладают смешанными тканеспецифичными агонистическими–антагонистическими свойствами и занимают в спектре промежуточное положение. Действия прогестерона, а также АП и СМРП, в тканях-мишенях опосредованы в основном рецепторами прогестерона (РП), которые принадлежат к семейству ядерных лиганд-активируемых рецепторов и являются факторами транскрипции. РП существует в виде двух отдельных изоформ (A и B), экспрессируемых одним и тем же геном с двумя разными местами начала траскрипции, но обеспечивающими любую из изоформ. Структурная конфигурация PRA и PRB различается только тем, что PRB содержат N-терминальный фрагмент из 164 аминокислот, который отсутствует в PRA. Как следствие, PRB содержат три домена, активирующих транскрипцию (AF-1 AF-2 и AF-3), в то время как PRA содержат всего два домена (AF-1 и AF-2). Две изоформы РП обладают аналогичным действием относительно связывания стероидных гормонов и ДНК, но имеют различные функции в зависимости от типа клеток и наличия активатора экспрессии гена-мишени. В целом, PRB является значительно более сильным активатором транскрипции, чем PRA. При определенных условиях PRA является неактивным в качестве фактора транскрипции, но может действовать как лигандозависимый трансдоминантный репрессор других стероидных рецепторов, включая PRB, рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы андрогенов (РА), рецепторы минералокортикоидов (РМ) и рецепторы глюкокортикоидов (РГ). PRA может действовать как данный репрессор в ответ на связывание с агонистами или антагонистами прогестерона. Изоформы РП могут играть различные роли в зависимости от ткани.
Новый селективный модулятор прогестероновых рецепторов улипристала ацетат (УА) – Эсмия – действует на прогестероновые рецепторы в миометрии, миоматозных узлах, эндометрии и подавляет овуляцию без значимого эффекта на уровень эстрогенов и антиглюкокортикоидную активность. К 2013 году в западных странах in vitro уже было доказано селективное антипролиферативное, проапоптическое и антифибротическое действие УА на миоматозные узлы. Также in vitro продемонстрирована способность УА снижать в миоме матки экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста, адреномедуллина и их рецепторов, повышать деградацию эксрацеллюлярного матрикса путем увеличения матриксных металлопротеиназ и уменьшения их тканевых ингибиторов и коллагена. Однако исследования in vitro исключают важное значение аутокринно-паракринных патогенетических механизмов, которые являются неотъемлемыми звеньями сложных сигнальных путей, а оценка индекса апоптоза без сопоставления с уровнем митотической активности и пролиферации не вполне информативны.
Именно, поэтому, на первом этапе изучения УА целью нашего исследования стало проведение клинико-морфологического исследования с учетом основных показателей роста миомы матки. В 2013г. нами была отобрана клинически примерно однородная группа 13 пациенток с миомой матки по возрасту (37-42 года), размерам матки (соответственно 16 неделям беременности) и доминантного узла (10 см в диаметре), его локализации (интерстициальная с деформацией полости матки), симптоматике (меноррагии). Трехмесячный предоперационный курс лечения УА приводил к быстрому прекращению тяжелых менструальных кровотечений и уменьшению объема ММ без риска развития гиперплазии эндометрия. Такие же клинические результаты были отмечены в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях за рубежом [2, 3]. В проведенном нами в 2013 г. исследовании [4] были зарегистрированы индукция апоптоза и угнетение пролиферативной и митотической активности клеток миомы матки. Однако уменьшение только объема паренхимы ММ не позволяет объяснить значительное, в несколько раз, сокращение размеров, так как в простых ММ более трети их объема представлено стромой – экстрацеллюлярным матриксом. Кроме этого в росте ММ большую роль играют процессы ангиогенеза. Проведенное межкафедральное (МГМСУ) в 2014 г. клинико-морфологическое исследование [5] показало, что, как и предполагалось по результатам работ с использованием культур тканей, УА вызывает уменьшение объема ММ не только вследствие индукции апоптоза, снижения пролиферативной и митотической активности, но и благодаря подавлению ангиогенеза, продукции факторов роста (VEGF, EGF, FGF-2, TGF-β1)в сочетании с повышением продукции матриксных металлопротеиназ (MMP-2, -10, -12) и снижением – их тканевых ингибиторов (TIMP-1, -2, -3). Это приводит к редукции сосудистого русла, ремоделированию и уменьшению объема (ЭЦМ) экстрацеллюлярного матрикса миомы. Одновременное подавляющее влияние на паренхиматозный компонент, ангиогенез и ЭЦМ объясняет механизм быстрого, выраженного и пролонгированного уменьшения объема ММ под влиянием УА. Последние Европейские исследования механизма регрессирующего воздействия УА на миому матки объясняют еще более тонкие механизмы. Безусловно, миома матки гормонально зависима, а прогестерон играет критическую роль в ее развитии и росте. Но зависимый от стероидов рост ММ локально опосредуется цитокинами и факторами роста [6,7]. В ЭЦМ миомы матки, в основном обеспечивающим ее рост, повышена экспрессия активина А (аА) – фактора роста из семейства трансформирующего фактора роста соединительной ткани (TGF-бета), активирующего синтез фибронектина (одной из самых значимых составляющих ЭЦМ) и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF-A). В культуре гладкомышечных клеток ММ in vitro показана способность УА блокировать аА, его рецепторы и VEGF-A при отсутствии подобного воздействия на неизмененный миометрий [8]. То есть, дополнительной изученной важной мишенью в сокращении объема ММ при использовании УА может быть аА.
Клиническое исследование PEARL III, проведенное в 18 исследовательских центрах в четырех странах Европы с одобрения Руководства по надлежащей клинической практике (GCP) Международной конференции по гармонизации, включало женщин репродуктивного возраста, как минимум, с одной ММ ≥3 см в диаметре, но не более 10 см, обильными менструальными кровотечениями и размером матки < 16 недель беременности, которые имели показания к операции по поводу миомы матки. В исследование были отобраны 132 пациентки в возрасте 18-48 лет с индексом массы тела от 18 до 40 (кг/м2), регулярным менструальным циклом длительностью 22-35 дней и уровнем ФСГ ≤20 МЕ/л, получившие 4 интермиттирующих курса трехмесячного лечения УА в дозе 10 мг в сутки. Период вне лечения между каждым курсом УА включал одно менструальное кровотечение и начало второго. Конечные точки эффективности и безопасности оценивались после первого курса лечения, после каждого последующего курса лечения и через 3 месяца после завершения последнего курса лечения. Результаты третьего этапа многоцентровых клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность и безопасность повторных курсов терапии миомы матки УА. Так, после первого трехмесячного курса аменорея развивалась в среднем через 4 суток у 79% женщин, а объем ММ уменьшался на 45% (от 25 до 66%). После 4-х трехмесячных курсов частота аменореи достигала 90%, а размеры ММ уменьшались на 72% объема, что позволило у части пациенток отказаться от хирургического вмешательства в связи со значительным и стойким регрессом миоматозных узлов.
В эндометрии у большинства женщин под влиянием УА развиваются обратимые (в течение нескольких недель даже после 4-х курсов терапии) доброкачественные изменения, получившие название PAEC (PRM-Associated Endometrial Changes – изменения эндометрия, ассоциированные с применением модуляторов рецепторов прогестерона), лежащие, наряду с ановуляцией, в основе аменореи. После прекращения лечения менструация обычно возвращается через 4-5 недель, а уменьшение объема ММ может сохраняться в течение периода до 6 месяцев. Кроме этого, лечение УА уменьшает боль, связанную с ММ, улучшает качество жизни; не было выявлено никаких проблем в отношении безопасности [9].
Доброкачественные заболевания матки: миома матки (ММ), гиперплазия эндометрия (ГЭ), аденомиоз (АМ), представляют актуальную проблему. современной гинекологии, а их сочетание затрудняет выбор органосохраняющего лечения у женщин различных возрастных групп. Учитывая наибольшую выявляемость миомы матки в сочетании с эндометриозом у пациенток в возрасте от 40 до 50 лет, необходимо отметить, что в этот период в связи с возрастной ановуляцией к данным заболеваниям могут присоединяться и гиперпластические процессы эндометрия, которые в 70% наблюдений представлены простой гиперплазией эндометрия без атипии. То есть около 20-25% женщин с сочетанной гиперпластической патологией матки в этом возрасте характеризуются наличием у них небольших миом, аденомиоза и, по сути, возрастным гиперпластическим процессом в эндометрии. Как лечить их? Сочетанная патология – провести гистерэктомию? Соблазнительно, особенно лапароскопическим доступом – казалось бы, что это – самый подходящий контингент для такого лечения.
Однако после 2000 г. актуально встал вопрос о чрезмерной распространенности гистерэктомий при доброкачественных гиперплазиях матки (примерно по 650 000 в год в России, США и Европе). При этом известно, что в России 90% гистерэктомий у женщин даже репродуктивного возраста проводится при абсолютно доброкачественной патологии матки. Средний возраст пациенток, подвергающихся самой распространенной полостной гинекологической операции – гистерэктомии в России составляет 40 лет, и неизбежно приводит к развитию постгистерэктомического синдрома, характеризующегося выраженным (в 2-3 раза) снижением выработки эстрогенов уже на 2 день после гистерэктомии даже без придатков в условиях тканевой гипоксии после пересечения яичниковой ветви маточной артерии. В результате развиваются преждевременные менопаузальные нарушения, не только снижающие качество жизни достаточно молодых женщин, но и способствующие более быстрому старению или ставящему вопрос о преждевременном использовании менопаузальной гормональной терапии со всеми ее не до конца решенными вопросами.
Терапевтические возможности агонистов ГнРг (аГнРГ) в отношении небольших стабильных в размерах миом матки, аденомиоза, гиперплазии эндометрия без атипии апробированы и хорошо известны. Если в стабилизации размеров небольших миом и аденомиоза положительную роль может играть современная гормональная контрацепция и улипристала ацетат; в лечении гиперплазий эндометрия без атипии и эндометриоза – прогестины, то что делать при сочетании этих процессов в одной матке? Да еще, если с этими гиперпластическими процессами в матке ассоциируются гормонально-зависимые доброкачественные заболевания молочной железы, которые, как установлено в последнее время, могут быть как эстроген-, так и прогестерон-зависимыми. Наиболее патогенетически обоснованным с целью стероидной аблации будет использование аГн-РГ, самым доступным из которых является отечественный Бусерелин Депо (БД). Активное вещество включено в микросферы, что обеспечивает постоянную концентрацию препарата в крови в течение 28 дней.
Помимо гормональной аблации на фоне десенситизации гипофиза и прерывания оси гипоталамус-гипофиз-яичники-матка аГН-РГ уменьшают пролиферацию в миоме матки, эндометриоидных очагах и эутопическом эндометрии за счет того, что БД непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной патологических клеток, взаимодействуя со своими специфичными рецепторами; угнетает продукты генов, ассоциированных с G1 фазой клеточного цикла, таких как циклина E и p33cdk2; угнетает пролиферацию за счет повышения внутриклеточной концентрации аннексина V - эндогенного ингибитора протеин киназы С; снижает высвобождение промитогенных цитокинов ИЛ-1β и VEGF→ ингибирование пролиферации и неоангиогенеза; вызывает апоптоз за счет повышения активизации Fas/FasL - и Bax - обусловленного механизма апоптоза, ослабляет действие антиапоптического белка Bcl-2; угнетает локальную продукцию эстрогенов; приводит к снижению экспрессии трансформирующего фактора роста и его рецепторов, что сопровождается уменьшением в объеме миоматозных узлов. Кроме этого, на фоне терапии БД происходит существенное уменьшение так называемых экстрацеллюлярных сигнал-регулирующих киназ и киназ фокальной адгезии, которые являются неотъемлемыми звеньями внутриклеточных сигнальных путей, активируемых половыми гормонами и факторами роста [10-18].
В проведенном нами одном из исследований диагноз диффузная ГЭ (простая, сложная гиперплазия без атипии) был установлен у – 68 пациенток с миомой матки небольших размеров (до 3 см в диаметре) и ультразвуковыми признаками аденомиоза в возрасте от 36 до 48 лет на основании гистологических исследований проведенного раздельного лечебно-диагностического выскабливания (РЛДВ) слизистой оболочки полости матки – 31 пациентке, гистероскопии+РЛДВ – 28 пациенкам, гистероскопии+РЛДВ+ гистерорезектоскопии – 9 пациенткам. Для лечения сочетанной гинекологической патологии после получения гистологического заключения с первых дней очередного менструального цикла назначали Бусерелин-депо 3,75 мг в/м с последующим введением аналогичной дозы через каждые 28 дней в течение 6 месяцев под контролем УЗИ 1 раз в 3 месяца. Для окончательной оценки эффективности проведенной терапии всем пациенткам проведена Pipel –биопсия эндометрия через 1-2 мес. после последней инъекции БД. В результате показано, что эффект противорецидивного лечения ГЭ БД у больных миомой матки небольших размеров с признаками аденомиоза составил 83-93,3 % [ клеточный состав соответствовал фазе менструального цикла или в аспирате отсутствовали клетки эндометрия (атрофия эндометрия) ] при сокращении размеров объема узлов миомы матки (до 50% объема) и редуцировании ультразвуковых признаков внутреннего эндометриоза. Следует отметить, что при использовании БД в перименопаузе проводимая терапия может совпасть по времени с периодом наступления естественной менопаузы, и тогда медикаментозная менопауза плавно перейдет в физиологическую возрастную, обеспечив тем самым безрецидивность проведенного лечения. Известно, что у ряда пациенток репродуктивного возраста через 4 – 12 месяцев после окончания терапии аГнРГ могут возникать рецидивы симптоматики, поэтому в этой возрастной группе по окончании применения аГнРг с целью супрессии гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы бывает целесообразно проведение стабилизирующего этапа с использованием современных гормональных контрацептивов до планируемой беременности или вплоть до менопаузы.
Таким образом можно констатировать, что повторные 3-месячные курсы перорального применения УА 10 мг один раз в день позволяют эффективно контролировать кровотечения и боль, уменьшают объем миомы и восстанавливают качество жизни до уровня здоровой женщины на долгий срок у многих пациенток с миомой матки, что является эффективным и хорошо переносимым длительным медикаментозным лечением этого заболевания. С другой стороны при сочетанных доброкачественных поражениях матки (ММ, ГЭ, АМ) преимуществом гормональной аблации под влиянием Бусерелина Депо у таких больных является его способность не только регрессировать ММ, но и вызывать атрофические процессы в эндометрии, что позволяет использовать его при сочетании миомы матки с аденомиозом, типичной гиперплазией эндометрия и, тем самым, сократить количество радикальных хирургических вмешательств.
Представленный материал в очередной раз подчеркивает необходимость дифференцированного подхода в лечении больных ММ.
Список литературы
- Тихомиров А.Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения. М., 2013. - 319 с.
- Donnez J. et al. Ulipristal Acetate versus Placebo for Fibroid Treatment before Surgery // N. Engl. J. Med. 2012/ Vol. 366. P. 409–420.
- Donnez J. et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids // N. Engl. J. Med. 2012. Vol. 366 (5). P. 421–432.
- Тихомиров А.Л. и соавт. Первые клинико-морфологические результаты лечения больных миомой матки с использованием улипристала ацетата. Гинекология, №2, том 16, 2014, с. 29-33.
- Адамян Л.В. и соавт. Подавление ангиогенеза и продукции факторов роста в сочетании с индукцией активности металлопротеиназ в лейомиомах матки после курса терапии улипристалом. Статья в печати. Проблемы репродукции, 2014.
- Islam MS, Protic O, Stortoni P, et al. Complex networks of multiple
factors in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Fertil Steril. 2013b;100(1):178-193.
7. Ciarmela P, Islam MS, Reis FM, et al. Growth factors and myometrium:
biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications. Hum Reprod Update. 2011;17(6):772-790.
8. Ciarmela P. et al. Ulipristal acetates modulates the expression and functions of activinA in leiomyoma cells. Reproductive Sciences 1-6,2014.
9. Donnez J., еt al. Article in press. Fertility and Sterility, 2014.
10.Berkkanoglu M., Arici A. Immunology and endometriosis. Am. J. Reprod Immunol, 2003; 50 (1): 48-59.
11.Bifulco G, Miele C, Pellicano M, et al. Molecular mechanisms involved in GnRH analogue-related apoptosis for uterine leiomyomas. Mol Hum Reprod 2004;10(1):43-8.
12. Chegini N, Kornberg L. Gonadotropin releasing hormone analogue therapy alters signal transduction pathways involving mitogen-activated protein and focal adhesion kinases in leiomyoma. J Soc Gynecol Investig 2003;10(1):21-6.
13. Chegini N, Luo X, Ding L, Ripley D. The expression of Smads and transforming growth factor beta receptors in leiomyoma and myometrium and the effect of gonadotropin releasing hormone analogue therapy. Mol Cell Endocrinol 2003;209(1-2):9-16.
14.Chegini N, Ma C, Tang XM, Williams RS. Effects of GnRH analogues, 'add-back' steroid therapy, antiestrogen and antiprogestins on leiomyoma and myometrial smooth muscle cell growth and transforming growth factor-beta expression. Mol Hum Reprod 2002;8(12):1071-8.
15.Di Blasio A.M., Di Francesco S., Abbiati A., Vigano P. Genetics of endometriosis. Minerva Gynecol., 2005, 57(3): 225-36.
16.Di Lieto A, De Falco M, Pollio F, et al. Clinical response, vascular change, and angiogenesis in gonadotropin-releasing hormone analogue-treated women with uterine myomas. J Soc Gynecol Investig 2005;12(2):123-8.
17.Ding L, Xu J, Luo X, Chegini N. Gonadotropin releasing hormone and transforming growth factor beta activate mitogen-activated protein kinase/extracellularly regulated kinase and differentially regulate fibronectin, type I collagen, and plasminogen activator inhibitor-1 expression in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells. J Clin Endocrinol Metab 2004;89(11):5549-57.
18. Ellsworth BS, Burns AT, Escudero KW, et al. The gonadotropin releasing hormone (GnRH) receptor activating sequence (GRAS) is a composite regulatory element that interacts with multiple classes of transcription factors including Smads, AP-1 and a forkhead DNA binding protein. Mol Cell Endocrinol 2003;206(1-2):93-111.