Медикаментозная кастрация в лечении распространённых форм рака предстательной железы (РПЖ). Роль бусерелина

Медикаментозная кастрация в лечении распространённых форм рака предстательной железы (РПЖ). Роль бусерелина.

С.В. Мишугин, А.А. Мордовин, А.А. Грицкевич, И.Г. Русаков.

В России заболеваемость РПЖ в последнее десятилетие стремительно возрастает. В 2012 году зарегистрировано более 29000 новых случаев. В структуре онкологической заболеваемости РПЖ вышел на второе место. Высоким остается и показатель смертности [1].

Несмотря на тенденцию к увеличению выявления больных с локализованной формой РПЖ, у 49,6% первично выявленных больных диагностируются местно-распространенные и метастатические формы [1], а именно эти пациенты чаще всего нуждаются в поликомпонентном лечении [2].

На протяжении многих лет основным направлением в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [3]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [4], а также прекращения андрогенного эффекта, вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [5].

Одним из вариантов ГТ является медикаментозная кастрация с применениемагонистов ЛГРГ [6]. Многочисленные исследования показали, что этот вариант лечения не уступает по эффективности хирургической кастрации и имеет ряд преимуществ – обратимый характер гормонального воздействия, возможность проведения интермиттирующей схемы гормонотерапии с регрессией побочных осложнений и реакций на фоне временной отмены препаратов [7,8].

Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин.

Препарат бусерелин заключен в микросферы с различным периодом рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции препарата начинается постепенное высвобождение с поверхности микросфер аналога ЛГРГ, что в течение первых нескольких суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем, микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аналог ЛГРГ, длительно поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови[9,10,11] .

С начала декабря 2012 года по декабрь 2013 г на базе Городской больницы №57, ОД№3 г. Москва и Краснодарского краевого онкологического диспансера наблюдались 86 пациентов с РПЖ в возрасте от 58 до 69 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,2 года.

Всем пациентам до проведения лечения был верифицирован диагноз РПЖ при помощи общеклинических и специальных методов исследования, включающих определение простатспецифического антигена (ПСА) и гистологическую верификацию онкопроцесса, ультразвуковое исследование внутренних органов и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, остеосцинтиграфию, рентгенографию органов грудной клетки. По показаниям выполнялась магнитно-резонансная и/или компьютерная томография для уточнения распространения процесса.

У 44 был местно-распространенный РПЖ, у 42 – генерализованный (таблица 1). Больные разделены на две группы с равным количеством пациентов, у которых имелись костные метастазы.

В первой группе (n=45) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n=41) – одним из других аналогов ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 месяцев.

Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания

Стадия заболевания	Бусерелин (n=45)	Другие аналоги ЛГРГ (n=41)
T2N1Mо	6	6
ТЗNоМо	23	21
T3NоM1	7	6
T3N1M1	3	4
T4N1M1	6	4
Всего	45	41

Целью исследования была оценка эффективности препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг, с частотой приема 1 раз в 28 дней, путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА, объема предстательной железы; выяснить влияние препарата на статус активности пациентов и уровень болевого синдрома и сравнить с группой больных, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, провести мониторинг побочных эффектов.

Пациенты 2-ой группы получали один из аналогов ЛГРГ также 1 раз в 28 дней. Больным с костными метастазами, помимо гормонотерапии, применялись другие методы специализированного лечения: паллиативная дистанционная терапия на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой.

При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 2).

Таблица 2. Гистологические типы опухолей

Гистологический тип опухоли	Бусерелин (n=45)		Другие аналоги ЛГРГ (n=41)
Гистологический тип опухоли	абс	%	абс	%
Глисон 2-4	6	13,3	6	14,6
Глисон 5-6	12	26,7	11	26,8
Глисон 7	20	44,4	16	39
Глисон 8-10	7	15,6	8	19,6
Всего	45	100	41	100

Пациентам обеих групп до начала проведения лечения определялись показатели уровня ПСА, тестостерона, оценивались статус активности по шкале Карновского, болевой статус по шкале ВОЗ, при помощи ТРУЗИ измерялся объем предстательной железы.

В дальнейшем всем больным каждые 4 недели выполнялся мониторинг ПСА, тестостерона, через 3 месяца проведено контрольное определение объема предстательной железы, по завершению лечения повторно определялись статус активности и болевой статус пациентов.

Все больные до начала лечения имели ПСА выше нормы. Средний показатель ПСА в первой группе равнялся 105,2 нг/мл, во второй – 94,7 нг/мл. После начала лечения большинство пациентов имели положительную динамику ПСА, характеризующуюся его резким снижением в первые 2 месяца лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей.

На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних значений ПСА со 105,2 нг/мл до 36,8 нг/мл через 2 месяца, до 27,2 нг/мл - через 4 месяца, до 3,2 нг/мл через 6 месяцев. В группе пациентов, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, также отмечалась регрессия среднего показателя ПСА: с 94,7 нг/мл до 23,05 нг/мл через 2 месяца, до 12,68 нг/мл - через 4 месяца (-82%), до 3,01 нг/мл через 6 месяцев (рис. 1)

Рисунок 1. Динамика показателей ПСА сыворотки (нг/мл) на фоне лечения Бусерелином-депо и другими агонистами ЛГРГ.

С уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ было отмечено уменьшение объема предстательной железы с 54,5 до 39,6 см³ к 6 месяцам лечения (- 27 %). Средний объем предстательной железы у пациентов 2-ой группы составил 62,7 см³. После 6 месяцев лечения объем железы уменьшился на 30,2% (43,8 см³). Зарегистрированное изменение объема предстательной железы в процессе лечения стало предпосылкой для уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания у подавляющего большинства больных исследуемых групп.

Средние значения показателя уровня тестостерона у пациентов первой группы до лечения составил 17,2 нг/мл, во второй группе средний показатель равнялся 14,19 нг/мл.

В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений у пациентов обеих групп. В первой группе: с исходных 17,2 до 2,02 нг/мл через 2 месяца и 0,43 нг/мл через 4 месяца лечения. Во второй группе через 2 месяца произошло понижение среднего показателя тестостерона с 14,19 до 1,5 нг/мл и до 0,4 нг/мл через 4 месяца лечения (рис 2). После 4-х месяцев лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось.

Рисунок 2. Динамика показателя тестостерона сыворотки крови (нг/мл) на фоне лечения агонистами ЛГРГ.

Проводимое лечение носило интермиттирующий характер. Принимая во внимание положительные результаты 6-ти месячной терапии в группе «бусерелина» и группе «других агонистов ЛГРГ», дальнейшее применение препаратов прекращено с последующим динамическим наблюдением за уровнем ПСА и тестостерона.

Была отслежена динамика уровня тестостерона в первой и второй группе пациентов после отмены лечения аналогами ЛГРГ. При анализе полученных данных выяснилось, что повышение уровня тестостерона выше кастрационных значений при применении бусерелина происходит через 1 месяц с момента завершения лечения, а во второй группе пациентов, где использовались другие аналоги ЛГРГ, - это отмечено через 1,8 месяца. Дальнейшее наблюдение показало, что время восстановления исходных значений уровня тестостерона наступает в группе бусерелина через 2,4 месяца, а при применении других аналогов ЛГРГ через 3,2 месяца.

У 59 пациентов до начала лечения статус активности по шкале Карновского составил 80-100%, у 17 – 60-70% и у 10 больных – 50-60% при оценке обеих групп. Следует отметить, что более низкий индекс статуса имели пациенты с генерализованными формами РПЖ. По завершении ГТ изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 4 (8,9%) пациентов 1-й группы и у 3 (7,3%) в группе пациентов, получавших терапию агонистами ЛГРГ (табл. 3).

Таблица 3. Статус активности больных в группах до и после лечения

Статус активности по Карновскому, %	Бусерелин (n=45)				Другие аналоги ЛГРГ (n=41)
	до лечения		после лечения		до лечения		после лечения
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
80-100	34	75,6	38	84,4	25	61	28	68,3
60-70	7	15,6	4	8,9	10	24,4	9	21,9
50-60	4	8,8	3	6,7	6	14,6	4	9,8
30-50	-	-	-	-	-	-	-	-

При проведении анализа перед применением препаратов у 39 пациентов (45,3%) имелся болевой синдром. 47 пациентов не нуждались в обезболивании. Нерегулярно принимали ненаркотические анальгетики 13 (15,1%) больных, 9 (10,5%) пациентов нуждались в непостоянном использовании наркотических анальгетиков для снижения болевого синдрома и 17(19,8%) пациентов постоянно принимали ненаркотические анальгетики. После 6 месяцев применения препаратов количество пациентов, не требующих приема анальгетиков, в обеих группах увеличилось на 5,8%. В то же время отказаться полностью от использования анальгетических препаратов никто из больных не смог (табл. 4).

Таблица 4. Динамика болевого статуса больных в группах по шкале ВОЗ.

Градация боли (ВОЗ), баллы	Бусерелин (n=45)				Другие аналоги ЛГРГ (n=41)
	до лечения		после лечения		до лечения		после лечения
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
0-анальгетики не требуются	26	57,8	28	57,8	21	51,2	24	51,2
1-иногда ненаркотические	6	13,3	7	13,3	7	17,1	9	17,1
2-регулярно ненаркотические	9	20	6	20	8	19,5	3	19,5
3-иногда наркотические	4	8,9	4	8,9	5	12,2	5	12,2
4-регулярно наркотические	-	-	-	-	-	-	-	-

При применении Бусерелина-депо подавляющее большинство больных предъявляли жалобы на «приливы», потливость, что также отмечали пациенты, получавшие лечение другими агонистами ЛГРГ. Не отмечено ни одного случая задержки мочеиспускания, мышечной слабости в нижних конечностях, отеков и лимфостаза. Следует отметить, что большинство побочных эффектов полностью обратимы после отмены препаратов.

Опыт применения Бесерелина-депо показал, что он высокоэффективен для лечения гормонзависимого РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня, уменьшение объема предстательной железы и уменьшение симптомов нарушения мочеиспускания при отсутствии серьезных побочных проблем. У ряда пациентов отмечено повышение статуса активности, а также снижение потребности и дозы анальгетиков.

Отмечено более раннее восстановление исходного уровня тестостерона после завершения курса Бусерелином-депо по сравнению с другими аналогами ЛГРГ, что снижает тяжесть побочных эффектов ГТ и улучшает качество жизни пациентов.

Бусерелин-депо может быть рекомендован для применения в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у больных РПЖ.

Список литературы

Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году. Москва, 2014 г.
Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. Москва, 2013г.
Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. II The effect of castration, estrogen and androgen injections on serum. Cancer Res 1944;1: 293–297.
Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56:1021-4.
Evans CP, Fleshner N, Fitzpatrick JM, et al. An evidence-base approach to understanding the pharmacological class effect in the management of prostatic diseases. BJU Int 2005;95:742-9.
Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic rewiew and meta-analysis. Annals of Internal Medicine, 2000, v. 132, issue 7, p. 566-577.
Anderson J, Abrahamsson PA, Crawford D, et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy. BJU Int 2008;101:1497-1501.
Heidenreich A, Pfister D, Ohlamann CH, et al. Androgen deprivation for advanced prostate cancer. Urologe 2008;47:270- 83.
Klioze SS, Miller MF, Spiro TP. A randomized, comparative study of buserelin with DES/ orchiectomy in the treatment of stage D2 prostatic cancer patients. Am J Clin Oncol 1988;11 (Suppl 2):S17-S182
Huben RP, Murphy GP. A comparison of diethylstilbestrol or orchiectomy with buserelin and with methotrexate plus diethylbestrol or orchiectomy in newly diagnosed patients with clinical stage D2 cancer of the prostate. Cancer 1988; 62:1881-7.

11. Bruun E, Frimodt-Moller C. The effect of buserelin versus conventional antiandrogenic treatment in patients with T2-4NXM1 prostatic cancer. A prospective, randomized multicentre phase III trial. The “Danish Buserelin Study Group”. Scand J Urol Nephrol 1996;30:291-7.