Медикаментозная кастрация в лечении распространённых форм рака предстательной железы (РПЖ). Роль бусерелина.
С.В. Мишугин, А.А. Мордовин, А.А. Грицкевич, И.Г. Русаков.
В России заболеваемость РПЖ в последнее десятилетие стремительно возрастает. В 2012 году зарегистрировано более 29000 новых случаев. В структуре онкологической заболеваемости РПЖ вышел на второе место. Высоким остается и показатель смертности [1].
Несмотря на тенденцию к увеличению выявления больных с локализованной формой РПЖ, у 49,6% первично выявленных больных диагностируются местно-распространенные и метастатические формы [1], а именно эти пациенты чаще всего нуждаются в поликомпонентном лечении [2].
На протяжении многих лет основным направлением в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [3]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [4], а также прекращения андрогенного эффекта, вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [5].
Одним из вариантов ГТ является медикаментозная кастрация с применениемагонистов ЛГРГ [6]. Многочисленные исследования показали, что этот вариант лечения не уступает по эффективности хирургической кастрации и имеет ряд преимуществ – обратимый характер гормонального воздействия, возможность проведения интермиттирующей схемы гормонотерапии с регрессией побочных осложнений и реакций на фоне временной отмены препаратов [7,8].
Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин.
Препарат бусерелин заключен в микросферы с различным периодом рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции препарата начинается постепенное высвобождение с поверхности микросфер аналога ЛГРГ, что в течение первых нескольких суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем, микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аналог ЛГРГ, длительно поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови[9,10,11] .
С начала декабря 2012 года по декабрь 2013 г на базе Городской больницы №57, ОД№3 г. Москва и Краснодарского краевого онкологического диспансера наблюдались 86 пациентов с РПЖ в возрасте от 58 до 69 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,2 года.
Всем пациентам до проведения лечения был верифицирован диагноз РПЖ при помощи общеклинических и специальных методов исследования, включающих определение простатспецифического антигена (ПСА) и гистологическую верификацию онкопроцесса, ультразвуковое исследование внутренних органов и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, остеосцинтиграфию, рентгенографию органов грудной клетки. По показаниям выполнялась магнитно-резонансная и/или компьютерная томография для уточнения распространения процесса.
У 44 был местно-распространенный РПЖ, у 42 – генерализованный (таблица 1). Больные разделены на две группы с равным количеством пациентов, у которых имелись костные метастазы.
В первой группе (n=45) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n=41) – одним из других аналогов ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 месяцев.
Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания
Стадия заболевания |
Бусерелин (n=45) |
Другие аналоги ЛГРГ (n=41) |
T2N1Mо |
6 |
6 |
ТЗNоМо |
23 |
21 |
T3NоM1 |
7 |
6 |
T3N1M1 |
3 |
4 |
T4N1M1 |
6 |
4 |
Всего |
45 |
41 |
Целью исследования была оценка эффективности препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг, с частотой приема 1 раз в 28 дней, путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА, объема предстательной железы; выяснить влияние препарата на статус активности пациентов и уровень болевого синдрома и сравнить с группой больных, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, провести мониторинг побочных эффектов.
Пациенты 2-ой группы получали один из аналогов ЛГРГ также 1 раз в 28 дней. Больным с костными метастазами, помимо гормонотерапии, применялись другие методы специализированного лечения: паллиативная дистанционная терапия на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой.
При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 2).
Таблица 2. Гистологические типы опухолей
Гистологический тип опухоли |
Бусерелин (n=45) |
Другие аналоги ЛГРГ (n=41) |
||
абс |
% |
абс |
% |
|
Глисон 2-4 |
6 |
13,3 |
6 |
14,6 |
Глисон 5-6 |
12 |
26,7 |
11 |
26,8 |
Глисон 7 |
20 |
44,4 |
16 |
39 |
Глисон 8-10 |
7 |
15,6 |
8 |
19,6 |
Всего |
45 |
100 |
41 |
100 |
Пациентам обеих групп до начала проведения лечения определялись показатели уровня ПСА, тестостерона, оценивались статус активности по шкале Карновского, болевой статус по шкале ВОЗ, при помощи ТРУЗИ измерялся объем предстательной железы.
В дальнейшем всем больным каждые 4 недели выполнялся мониторинг ПСА, тестостерона, через 3 месяца проведено контрольное определение объема предстательной железы, по завершению лечения повторно определялись статус активности и болевой статус пациентов.
Все больные до начала лечения имели ПСА выше нормы. Средний показатель ПСА в первой группе равнялся 105,2 нг/мл, во второй – 94,7 нг/мл. После начала лечения большинство пациентов имели положительную динамику ПСА, характеризующуюся его резким снижением в первые 2 месяца лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей.
На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних значений ПСА со 105,2 нг/мл до 36,8 нг/мл через 2 месяца, до 27,2 нг/мл - через 4 месяца, до 3,2 нг/мл через 6 месяцев. В группе пациентов, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, также отмечалась регрессия среднего показателя ПСА: с 94,7 нг/мл до 23,05 нг/мл через 2 месяца, до 12,68 нг/мл - через 4 месяца (-82%), до 3,01 нг/мл через 6 месяцев (рис. 1)
Рисунок 1. Динамика показателей ПСА сыворотки (нг/мл) на фоне лечения Бусерелином-депо и другими агонистами ЛГРГ.
С уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ было отмечено уменьшение объема предстательной железы с 54,5 до 39,6 см3 к 6 месяцам лечения (- 27 %). Средний объем предстательной железы у пациентов 2-ой группы составил 62,7 см3. После 6 месяцев лечения объем железы уменьшился на 30,2% (43,8 см3). Зарегистрированное изменение объема предстательной железы в процессе лечения стало предпосылкой для уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания у подавляющего большинства больных исследуемых групп.
Средние значения показателя уровня тестостерона у пациентов первой группы до лечения составил 17,2 нг/мл, во второй группе средний показатель равнялся 14,19 нг/мл.
В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений у пациентов обеих групп. В первой группе: с исходных 17,2 до 2,02 нг/мл через 2 месяца и 0,43 нг/мл через 4 месяца лечения. Во второй группе через 2 месяца произошло понижение среднего показателя тестостерона с 14,19 до 1,5 нг/мл и до 0,4 нг/мл через 4 месяца лечения (рис 2). После 4-х месяцев лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось.
Рисунок 2. Динамика показателя тестостерона сыворотки крови (нг/мл) на фоне лечения агонистами ЛГРГ.
Проводимое лечение носило интермиттирующий характер. Принимая во внимание положительные результаты 6-ти месячной терапии в группе «бусерелина» и группе «других агонистов ЛГРГ», дальнейшее применение препаратов прекращено с последующим динамическим наблюдением за уровнем ПСА и тестостерона.
Была отслежена динамика уровня тестостерона в первой и второй группе пациентов после отмены лечения аналогами ЛГРГ. При анализе полученных данных выяснилось, что повышение уровня тестостерона выше кастрационных значений при применении бусерелина происходит через 1 месяц с момента завершения лечения, а во второй группе пациентов, где использовались другие аналоги ЛГРГ, - это отмечено через 1,8 месяца. Дальнейшее наблюдение показало, что время восстановления исходных значений уровня тестостерона наступает в группе бусерелина через 2,4 месяца, а при применении других аналогов ЛГРГ через 3,2 месяца.
У 59 пациентов до начала лечения статус активности по шкале Карновского составил 80-100%, у 17 – 60-70% и у 10 больных – 50-60% при оценке обеих групп. Следует отметить, что более низкий индекс статуса имели пациенты с генерализованными формами РПЖ. По завершении ГТ изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 4 (8,9%) пациентов 1-й группы и у 3 (7,3%) в группе пациентов, получавших терапию агонистами ЛГРГ (табл. 3).
Таблица 3. Статус активности больных в группах до и после лечения
Статус активности по Карновскому, % |
Бусерелин (n=45) |
Другие аналоги ЛГРГ (n=41) |
||||||
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
|||||
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
|
80-100 |
34 |
75,6 |
38 |
84,4 |
25 |
61 |
28 |
68,3 |
60-70 |
7 |
15,6 |
4 |
8,9 |
10 |
24,4 |
9 |
21,9 |
50-60 |
4 |
8,8 |
3 |
6,7 |
6 |
14,6 |
4 |
9,8 |
30-50 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
При проведении анализа перед применением препаратов у 39 пациентов (45,3%) имелся болевой синдром. 47 пациентов не нуждались в обезболивании. Нерегулярно принимали ненаркотические анальгетики 13 (15,1%) больных, 9 (10,5%) пациентов нуждались в непостоянном использовании наркотических анальгетиков для снижения болевого синдрома и 17(19,8%) пациентов постоянно принимали ненаркотические анальгетики. После 6 месяцев применения препаратов количество пациентов, не требующих приема анальгетиков, в обеих группах увеличилось на 5,8%. В то же время отказаться полностью от использования анальгетических препаратов никто из больных не смог (табл. 4).
Таблица 4. Динамика болевого статуса больных в группах по шкале ВОЗ.
Градация боли (ВОЗ), баллы |
Бусерелин (n=45) |
Другие аналоги ЛГРГ (n=41) |
||||||
до лечения |
после лечения |
до лечения |
после лечения |
|||||
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
абс |
% |
|
0-анальгетики не требуются |
26 |
57,8 |
28 |
57,8 |
21 |
51,2 |
24 |
51,2 |
1-иногда ненаркотические |
6 |
13,3 |
7 |
13,3 |
7 |
17,1 |
9 |
17,1 |
2-регулярно ненаркотические |
9 |
20 |
6 |
20 |
8 |
19,5 |
3 |
19,5 |
3-иногда наркотические |
4 |
8,9 |
4 |
8,9 |
5 |
12,2 |
5 |
12,2 |
4-регулярно наркотические |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
При применении Бусерелина-депо подавляющее большинство больных предъявляли жалобы на «приливы», потливость, что также отмечали пациенты, получавшие лечение другими агонистами ЛГРГ. Не отмечено ни одного случая задержки мочеиспускания, мышечной слабости в нижних конечностях, отеков и лимфостаза. Следует отметить, что большинство побочных эффектов полностью обратимы после отмены препаратов.
Опыт применения Бесерелина-депо показал, что он высокоэффективен для лечения гормонзависимого РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня, уменьшение объема предстательной железы и уменьшение симптомов нарушения мочеиспускания при отсутствии серьезных побочных проблем. У ряда пациентов отмечено повышение статуса активности, а также снижение потребности и дозы анальгетиков.
Отмечено более раннее восстановление исходного уровня тестостерона после завершения курса Бусерелином-депо по сравнению с другими аналогами ЛГРГ, что снижает тяжесть побочных эффектов ГТ и улучшает качество жизни пациентов.
Бусерелин-депо может быть рекомендован для применения в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у больных РПЖ.
Список литературы
- Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2012 году. Москва, 2014 г.
- Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. Москва, 2013г.
- Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. II The effect of castration, estrogen and androgen injections on serum. Cancer Res 1944;1: 293–297.
- Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56:1021-4.
- Evans CP, Fleshner N, Fitzpatrick JM, et al. An evidence-base approach to understanding the pharmacological class effect in the management of prostatic diseases. BJU Int 2005;95:742-9.
- Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic rewiew and meta-analysis. Annals of Internal Medicine, 2000, v. 132, issue 7, p. 566-577.
- Anderson J, Abrahamsson PA, Crawford D, et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy. BJU Int 2008;101:1497-1501.
- Heidenreich A, Pfister D, Ohlamann CH, et al. Androgen deprivation for advanced prostate cancer. Urologe 2008;47:270- 83.
- Klioze SS, Miller MF, Spiro TP. A randomized, comparative study of buserelin with DES/ orchiectomy in the treatment of stage D2 prostatic cancer patients. Am J Clin Oncol 1988;11 (Suppl 2):S17-S182
- Huben RP, Murphy GP. A comparison of diethylstilbestrol or orchiectomy with buserelin and with methotrexate plus diethylbestrol or orchiectomy in newly diagnosed patients with clinical stage D2 cancer of the prostate. Cancer 1988; 62:1881-7.
11. Bruun E, Frimodt-Moller C. The effect of buserelin versus conventional antiandrogenic treatment in patients with T2-4NXM1 prostatic cancer. A prospective, randomized multicentre phase III trial. The “Danish Buserelin Study Group”. Scand J Urol Nephrol 1996;30:291-7.