Предоперационная терапия миомы матки.
Д.м.н., проф. С.А.Леваков, д.м.н., проф. Н.А.Шешукова, к.м.н. О.В.Большакова
ГБУЗ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва, Россия, 119991
ГБУЗ Городская клиническая больница №5, Москва, Россия, 107014
Резюме.
Цель: Проведена сравнительная оценка эффективности применения агонистов гонадотропин-рилизинг гормонов и синтетических селективных модуляторов рецепторов прогестерона в качестве предоперационной подготовки пациенток с наличием миомы матки.
Материалы и методы: В исследование были включены 73 пациентки репродуктивного периода с наличием миомы матки, которым проводилась предоперационная гормональная подготовка
Выводы: Бусерелин – депо оказывает более выраженное воздействие на структуру миоматозных узлов и позволяет быстро купировать клинические симптомы нарушения менструального цикла, имеющие место у пациенток с миомой матки. Синтетические селективные модуляторы рецепторов прогестерона имеют ряд особенностей, ограничивающие их широкое применение, – необходимость ежедневного приема лекарственного средства, отсутствие должного быстрого воздействия на структуры миометрия, недостаточная эффективность при сочетанной патологии матки и др.
Ключевые слова: агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов, синтетических селективных модуляторов рецепторов прогестерона, миома матки
Preoperative therapy of myoma of a uterus.
S.A.Levakov, N.A.Sheshukova, O.V.Bolshakova
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia, 119991
Gorodskaya clinical hospital 5, Moscow, Russia, 107014
Summary.
Objective: The comparative assessment of efficiency of application of agonist a gonadotrophin-rileasing of hormones and synthetic selective modulators of receptors of a progesterone as preoperative training of patients with existence of myoma of a uterus is carried out.
Methods: Research included 73 patients of the reproductive period with existence of myoma of a uterus by which preoperative hormonal preparation was carried out
Conclusions: Buserelin – depot makes more expressed impact on structure the miomatoznykh of knots and allows to stop quickly the clinical symptoms of violation of a menstrual cycle taking place at patients with uterus myoma. A number of features limiting their broad application – need of daily reception of medicine, lack of due fast impact on structures a miometriya, insufficient efficiency have synthetic selective modulators of receptors of a progesterone at the combined pathology of a uterus, etc.
Key words: agonist gonadotrophin-rileasing of hormones, synthetic selective modulators of receptors of a progesterone, uterus myoma
Предоперационная терапия миомы матки.
Д.м.н., проф. С.А.Леваков, д.м.н., проф. Н.А.Шешукова, к.м.н. О.В.Большакова
ГБУЗ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва, Россия, 119991
ГБУЗ Городская клиническая больница №5, Москва, Россия, 107014
Миома матки – это доброкачественная, как правило, множественная опухоль из незрелых миоцитов сосудистой стенки. Миома матки является самым частым заболеванием у женщин позднего репродуктивного возраста, составляя по данным различных авторов, от 10 до 30% [1,2].
Тактика лечения больных с миомой матки зависит от локализации, размеров, темпа и характера роста миоматозных узлов, клинико-морфологического варианта опухоли и других факторов [1]. Патогенетически обоснованной концепцией лечения миомы матки является комбинированное воздействие – медикаментозное и хирургическое. В литературе широко дискутируется вопрос о последовательности этих методов, длительности гормональной терапии и выбора препарата.
Эффективность гормональной терапии может быть различной, так как зависит от характера гормональных нарушений, наличия и плотности рецепторов в миоматозных узлах и миометрии. Рецепторы преобладают в миоматозных узлах небольших размеров, состоящих преимущественно из гладкомышечного клеточного компонента. В опухолях, где преобладает стромальный компонент, а также в узлах больших размеров и при ишемических дегенеративных вторичных изменениях гормональные рецепторы, как правило, отсутствуют, поэтому гормональная терапия может оказаться неэффективна [3].
Основная цель медикаментозной терапии – уменьшение тяжести клинических симптомов, восстановление фертильности, сохранение менструальной функции. Она предполагает применение следующих групп препаратов: прогестагенов, агонистов гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ), селективных модуляторов рецепторов прогестерона (СМПР).
Возможность применения органосохраняющего лечения у пациенток с миомой матки обуславливает правомочность комплексных лечебных мероприятий – предоперационная гормональная терапия, миомэктомия и гормональная коррекция в послеоперационном периоде по показаниям.
Цель исследования
Провести сравнительную оценку эффективности применения агонистов ГнРГ и синтетических селективных модуляторов рецепторов прогестерона в качестве предоперационной подготовки пациенток с наличием миомы матки.
Материалы и методы
В исследование были включены 73 пациентки позднего репродуктивного периода, средний возраст составил 42+ 1,2 года.
Критерии включения пациенток в исследование: yаличие миомы матки с интрамуральной и/или субсерозной локализацией миоматозных узлов диаметром более 8 см; нарушение менструального цикла по типу меноррагий, менометроррагий, приводящие к анемизации; желание пациентки сохранить менструальную и репродуктивную функцию; отсутствие выраженной эндокринной и соматической патологии (нарушение жирового обмена III ст, бронхиальная астма, сахарный диабет и др.), наличие информированного согласия пациентки на проведение гормональной терапии с последующим оперативным лечением.
В исследование не были включены пациентки с: yаличием в анамнезе указаний на выполненную ранее миомэктомию; наличием трех и более миоматозных узлов, а также субмукозной локализации узла, анемией тяжелой степени тяжести; острым воспалительным процессом органов малого таза; перенесенными ранее онкологическими заболеваниями; паличием опухолевидных и опухолевых заболеваний яичников в анамнезе или на момент исследования.
Все пациентки, включенные в исследование, были разделены на 2 группы. I группа – 33 женщины, которым в предоперационном периоде проводилась гормональная терапия препаратом Бусерилин-депо 3,75 внутримышечно 1 раз в 28 дней, общий курс - 2-3 инъекции.
II группа – 30 женщин, которым для предоперационной подготовки был назначении препарат Улиспристала ацетата (Эсмия) по 5 мг перорально 1 раз в день в течение 3 месяцев.
Пациентки обеих групп были сопоставимы по паритету беременностей, перенесенным гинекологическим и соматическим заболеваниям, длительности наличия миомы матки.
У всех пациенток имело место наличие анемии легкой и средней тяжести. Средний уровень гемоглобина составлял 99+ 2,8 г/л, средняя концентрация железа в сыворотке крови была равна 8,3 мкмоль/л.
Перед назначением гормональной терапии оценивали состояние эндо- и миометрия. Для это использовали ультразвуковое исследование (УЗИ) с применением конвексного датчика частотой 3,5 МГц (трансабдоминальное исследование) и частотой 5 — 8 МГц (трансвагинальное исследование). УЗИ области малого таза проводили в продольной, поперечной и косонаправленной проекциях. При осмотре в режиме «серой шкалы» анализировали размеры матки, величину, структуру, локализацию визуализируемых узлов, состояние полости матки, шейки и придатков матки. Особенности васкуляризации оценивали с помощью цветового допплеровского картирования.
Размеры миоматозных узлов у обследуемых женщин были в пределах 80 мм до 120 мм, преимущественная локализация по задней стенке (17,8 %), в дне (16,4%) и правому ребру матки (20,5%). У 5 (15,1%) пациенток I группы и 4 (13,3%) женщин II группы имело место наличие двух миоматозных узлов.
Всем пациенткам перед началом комбинированного лечения проводилось раздельное диагностическое выскабливание матки под контролем гистероскопии с последующими морфологическим исследованием соскобов из цервикального канала и полости матки. Простая гиперплазия эндометрия без атипии была диагностирована у 6 (18,1 %) пациенток I группы и у 4 (13,3 %) женщин II группы. В I группе у 3 (9,8 %) женщин миома матки сочеталась с аденомиозом, во II группе – у 2 (6,6 %).
Эффективность лечения оценивали на основании данных клинических проявлений заболевания, а также измерения миоматозных узлов при помощи ультразвукового исследования.
Результаты полученных исследований
Через 3 месяца от начала лечения отсутствие клинических симптомов нарушения менструального цикла отмечено у всех женщин I группы и у 76,6% пациенток II группы. У 6 (18,1%) женщин I группы через 1 месяц после инъекции Бусерила-депо имело место кровотечение «прорыва», для остановки которого была применена симптоматическая терапия. Во II группе у 12 (40,0%) пациенток в течение 1-2 месяцев сохранялись кровянистые выделения умеренной или незначительной интенсивности.
Уровень гемоглобина на фоне гормональной терапии в обеих группах был не ниже 100 г/л.
При анализе среднего диаметра миоматозных узлов, выполненного с помощью УЗИ по окончании гормональной терапии, было выявлено уменьшение данного показателя на 51,5% в I группе пациенток и на 26,6% - во II исследуемой группе.
У 23 (84,8%) больных, применявших Бусерелин, - депо, было обнаружено снижение срединного М-эха до 4-5 мм, у 2 (6,0%) женщин данный показатель составлял 5-6 мм. В группе пациенток, лечившихся Улипристала ацетатом, получены следующие данные – уменьшение размеров эндометрия менее 8 мм отмечено у 18 (60%) больных. Лишь в 7 (23,3%) случаях зафиксировано увеличение изучаемого показателя до 12 и 14 мм. При выполнении УЗИ этим женщинам перед гормональным лечением было установлено, что размеры М-Эха составляли 7 и 8 мм, соответственно.
Пациенткам II группы, у которых по данным УЗИ отмечены патологические изменения в эндометрии, проводилось цитологическое исследование аспирата из полости матки.
Наличие выраженных побочных эффектов на фоне предоперационного гормонального лечения, которые могли бы потребовать прекращения терапии, нами не было отмечено ни в одном наблюдении. Наиболее частыми жалобами у пациенток I и II групп были вегетативные нарушения, а также приливы легкой и средней тяжести, не требующие медикаментозной коррекции.
Второй этап комплексного лечения миомы матки – оперативное вмешательство в объеме миомэктомии – проводили по окончании гормональной подготовки: через месяц после 3-й инъекции Бусерелина – депо или после трёхмесячного применения Улипристала ацетата.
Выполнение органосохраняющей операции не сопровождалось какими-либо техническими сложностями как в I группе, так и во II. Операцию без вскрытия полости матки удалось выполнить у 23 (69,6%) больных I группы и у 9 (30%) пациенток II группы, у остальных женщин миомэктомия сопровождалась вхождением в полость матки. Интраоперационная кровопотеря в среднем не превышала 120 мл, послеоперационные осложнения не наблюдались в обеих группах.
Все удаленные миоматозные узлы были исследованы патоморфологами. У всех пациенток изменения в миоматозных узлах были доброкачественными, у 2 женщин II группы имела место пролиферирующая миома матки. Принципиальных различий при анализе результатов гистологического исследования между группами не выявлено.
Обсуждение
Использование гормональных препаратов в качестве монотерапии миомы матки является не только не достаточно эффективным методом, но и имеет ряд ограничений, обусловленных высокой частотой сочетанной патологии матки, наличием выраженных побочных эффектов и противопоказаний, особенно у пациенток позднего репродуктивного и перименопаузального периода. И на сегодняшний день главным и единственным методом лечения миомы матки независимо от возраста пациентки остается хирургический.
В представленном исследовании мы использовали комплексный подход к лечению миомы матки у пациенток, желающих сохранить менструальную и репродуктивную функцию. Проведя сравнительную оценку эффективности агонистов ГнРГ и СМРП в предоперационной терапии миомы матки можно сделать следующие выводы.
Назначение Бусерилана-депо и Улипристала ацетата позволяет достаточно быстро купировать клинические симптомы нарушения менструального цикла, имеющие место у пациенток с миомой матки, а также препятствует прогрессированию анемии. Более длительно существующие кровянистые выделения, отмеченные у пациенток II группы, не являются интенсивными и не способствуют дальнейшей анемизации женщин.
Сравнивая эффективность действия двух препаратов на размеры миоматозных узлов, можно уверенно утверждать, что Бусерелин – депо оказывает более выраженное воздействие на структуру миомы, чем Улипристала ацетат, т. к. при использовании агониста ГнРГ средний диаметр узлов уменьшается почти в 2 раза. Полученные нами данные не противоречат литературным. Уменьшение размеров опухоли матки перед планируемым оперативным вмешательством значительно улучшает исходы операции, приводя к возможности выбора наиболее щадящего для женщины хирургического доступа и интраоперационному снижению кровопотери. Кроме того, выраженное уменьшение диаметра миоматозного узла дает возможность сократить сроки предоперационной подготовки с помощью препарата Бусерилин-депо – до 1-2 инъекций. Рекомендуемая длительность применения Улипристала ацетата в предоперационном периоде с учетом механизма его действия - не менее 3 месяцев.
Антагонисты прогестерона могут приводить к развитию гиперплазии эндометрия. Принимая во внимание высокую частоту сочетания миомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия, показания к применению Улипристала ацетата ограничены, особенно у пациенток с сочетанной патологией. Одним из противопоказаний к назначению Улипристала ацетата является наличие кровотечений, по причинам, не связанным с миомой матки.
В нашем исследовании у 23.3% больных на фоне использовании Улипристала ацетата при УЗИ определялось увеличение эндометрия. В работах, проведённых зарубежными авторами, предполагается, что данные изменения слабо связаны с пролиферацией, определяемой гистологически. Существует мнение, что это может быть обусловлено отёком миометрия и подлежащей соединительной ткани, образованием кист, скоплением жидкости в просвете расширенных желез или наличием доброкачественного утолщения стромы за счет увеличения образования коллагена в её клетках (Liedman et al., 2000; Baird et al., 2003, Nathalie Chabbert-Buffet 2005). Однако, это данные требуют проведения дополнительных исследований и должны быть морфологически верифицированы.
Анализируя частоту наиболее часто встречающегося на I этапе комбинированного лечения больных миомой матки побочного действия препаратов (приливы легкой и средней тяжести), было выявлено, что при использовании Бусерелина – депо и Улипристала ацетата они встречались с одинаковой частотой. В имеющихся данных литературы отмечается, что агонисты ГнРГ значительно снижают уровни эстрогенов, что сопровождается риском уменьшения минеральной плотности костной ткани и приливами. Однако, следует уточнить, что выраженность побочных эффектов агонистов ГнРГ на прямую зависит от длительности лечения, особенно у пациенток репродуктивного периода.
Таким образом, подводя итоги нашего исследования по оценке эффективности гормональных препаратов в качестве предоперационной терапии миомы матки у женщин позднего репродуктивного, можно сделать следующие выводы. Несмотря на то, что в последние годы СМРП стали объектом активных исследований, данная группа препаратов только короткое время используются в предоперационной подготовке больных с миомой матки и имеют ряд особенностей, ограничивающих их широкое применение – необходимость ежедневного приема лекарственного средства, отсутствие должного быстрого воздействия на структуры миометрия, недостаточная эффективность при сочетанной патологии матки и др. Поэтому на сегодняшний день Улипристат ацетат не может быть рекомендован в качестве альтернативы использования агонистов ГнРГ.
Бусерилин-депо по-прежнему остается одним из наиболее изученных, эффективных и широко применяемых гормональных препаратов в качестве предоперационной и послеоперационной терапии у пациенток с миомой матки, в том числе при наличии сочетанной патологии эндо- и миометрия, что является дополнительным преимуществом данного препарата. Агонисты ГнРГ оказывают свой эффект не только за счет супрессии гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, но и локальных эффектов на ткань. Связываясь со своими собственными рецепторами, они способны снижать продукцию ароматазы, синтез соединительной ткани, блокировать выработку различных факторов роста и цитокинов, а также влиять на процессы индукции апоптоза [4].
Литература:
- Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения). Под ред. И.С. Сидоровой. М: Медицинское информационное агентство 2002 - 256с.
- Вихляева Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки. МедПресс, - 2004.- 400 с.
- Практическое руководство по клинической гинекологии Под редакцией И.С.Сидоровой, Т.В.Овсянниковой.- М., 2006 -446с
- Бурлев В.А., Павлович С.В., Волков Н.И.// Влияние агониста гонадотропин – рилизинг – гормона на пролиферативную активность и апоптоз у больных миомой матки. Проблемы репродукции. Москва, №3, 2003, стр.27-31.
Конфликт интересов: Конфликт интересов отсутствует.
Контакты автора: 8-916-1090656, dr.Sheshukova@mail.ru, почтовый адрес: 119049 г. Москва, Ленинский проспект, дом 7 кв. 27