Роль бусерелина в лечении распространенных форм рака предстательной железы (РПЖ).

С.В. Мишугин, А.А. Дробязко, А.А. Мордовин, А.А. Грицкевич, И.Г. Русаков.

С 1941 года, после исследования, опубликованного Huggins и Hodges, продемонстрировавшего зависимость простатических клеток от андрогенов, основным методом в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [1]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [2], а также прекращения андрогенного эффекта, вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [3].

В настоящее время основным методом андрогенной депривации является медикаментозная кастрация с применением агонистов ЛГРГ [4]. На сегодняшний день предпочтение отдается лекарственной андрогенной депривации нежели хирургической кастрации. Это связано с психоэмоциональным состоянием пациентов после операции и множеством побочных эфектов, при равном клиническом эффекте, что отражено в ряде исследований. Также возможно использовать интермиттирующие схемы гормонотерапии, что приводит к регрессии побочных реакций на фоне временной отмены препаратов [5,6].

Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин.

Препарат бусерелин заключен в микросферы с различным периодом рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции препарата начинается постепенное высвобождение с поверхности микросфер аналога ЛГРГ, что в течение первых нескольких суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем, микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аналог ЛГРГ, длительно поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови[7,8,9] .

С начала декабря 2011 года по декабрь 2014 г нами наблюдались 142 пациента с РПЖ в возрасте от 56 до 70 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,6 года.

Всем больным до начала лечения проводилось обследование, включавшее опрос, осмотр, определение уровня ПСА в сыворотке крови (не менее чем через 7-10 суток после трансректальных/трансуретральных манипуляций). Для оценки местной распространенности опухолевого процесса во всех случаях выполняли пальцевое ректальное исследование. Для определения локализации, размеров и степени распространенности первичной опухоли всем пациентам производили ТРУЗИ простаты. Получив данные измерений, вычисляли объем предстательной железы, используя программное обеспечение. С целью выявления регионарных и отдаленных метастазов во всех случаях выполнялись трансабдоминальное УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и таза, рентгенография органов грудной клетки, скенирование костей. Для уточнения степени распространенности первичной опухоли и состояния тазовых лимфатических узлов, пациентам производилась КТ или МРТ таза. Также всем пациентам производили клинико-лабораторные тесты (анализы общего, биохимического состава крови, ее свертывающей системы, общий анализ мочи и бактериологическое исследование мочи (по показаниям), электрокардиография). С целью верификации диагноза всем пациентам выполнена трансректальная биопсия предстательной железы под контролем ультразвукового исследования.

У 75 был местно-распространенный РПЖ, у 67 – генерализованный (таблица 1). Больные разделены на две группы.

В первой группе (n=55) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n=87) – одним из других аналогов ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 месяцев.

Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания

Стадия заболевания	Бусерелин (n=55)	Другие аналоги ЛГРГ (n=87)
T2N1Mо	7	12
ТЗNоМо	26	44
T3NоM1	10	15
T3N1M1	5	9
T4N1M1	7	7
Всего	55	87

На момент включения в исследование жалобы предъявляли 137 (96,5%) из 142 мужчин. Основными симптомами заболевания являлись нарушения мочеиспускания (77,6% случаев в группе пациентов получавших Бусерелин и 66.7% в группе получавших другие аналоги ЛГРГ), боли различной локализации, обусловленные первичной опухолью (5,5% наблюдений в первой группе и 13,8% во второй), метастазами в кости (30,9% пациентов из первой группы и 35.6% из второй), а также нарушением оттока мочи из чашечно-лоханочной системы (23,6% больных из первой группы и 17.2% из второй) (Таблица 2).

Таблица 2. Жалобы 142 больных распространенным раком простаты.

Жалоба	Число больных
Жалоба	получавших Бусерелин (n-55)	получавших другие аналоги ЛГРГ (n-87)
Дизурия	41 (77,6%)	58 (66,7%)
Никтурия	13 (23,6%)	15 (17,2%)
Гематурия	2 (3,6%)	2 (2,3%)
Задержка мочи	18 (32,8%)	16 (18,4%)
Боль тазовая	5 (5,5%)	12 (13,8%)
Боль в костях	18 (30,9%)	31 (35,6%)
Боль в поясничной области	4 (7,5%)	4 (4,6%)
Слабость	30 (54,5%)	38 (43,7%)

Целью исследования была оценка эффективности препарата Бусерелин-депо в дозе 3,75 мг, с частотой приема 1 раз в 28 дней, путем изучения динамики уровней тестостерона, ПСА, объема предстательной железы; выяснить влияние препарата на статус активности пациентов и уровень болевого синдрома и сравнить с группой больных, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, провести мониторинг побочных эффектов.

Пациенты 2-ой группы получали один из аналогов ЛГРГ также 1 раз в 28 дней. Больным с костными метастазами, помимо гормонотерапии, применялись другие методы специализированного лечения: паллиативная дистанционная терапия на костные метастазы, лечение золедроновой кислотой.

При гистологической верификации диагноза преобладали умеренно- и низкодифференцированные формы РПЖ (табл. 3).

Таблица 3. Гистологические типы опухолей

Гистологический тип опухоли	Бусерелин (n=55)		Другие аналоги ЛГРГ (n=87)
Гистологический тип опухоли	абс	%	абс	%
Глисон 2-4	7	12,7	11	12,6
Глисон 5-6	15	27,3	24	27,6
Глисон 7	24	43,6	35	40,2
Глисон 8-10	9	16,4	17	19,6
Всего	55	100	87	100

Пациентам обеих групп до начала проведения лечения определялись показатели уровня ПСА, тестостерона, оценивались статус активности по шкале Карновского, болевой статус по шкале ВОЗ, при помощи ТРУЗИ измерялся объем предстательной железы.

В дальнейшем всем больным каждые 4 недели выполнялся мониторинг ПСА, тестостерона, через 3 месяца проведено контрольное определение объема предстательной железы, по завершению лечения повторно определялись статус активности и болевой статус пациентов.

Все больные до начала лечения имели ПСА выше нормы. Средний показатель ПСА в первой группе равнялся 107,3 нг/мл, во второй – 97,5 нг/мл. После начала лечения большинство пациентов имели положительную динамику ПСА, характеризующуюся его резким снижением в первые 2 месяца лечения, после чего наступала постепенная регрессия и стабилизация показателей.

На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ выявлено последовательное снижение средних значений ПСА со 107,3 нг/мл до 37,8 нг/мл через 2 месяца, до 27,9 нг/мл - через 4 месяца, до 3,3 нг/мл через 6 месяцев. В группе пациентов, получавших лечение другими аналогами ЛГРГ, также отмечалась регрессия среднего показателя ПСА: с 97,5 нг/мл до 24,05 нг/мл через 2 месяца, до 12,35 нг/мл - через 4 месяца, до 3,1 нг/мл через 6 месяцев.

С уменьшением уровня ПСА коррелировала динамика объема предстательной железы. На фоне терапии Бусерелином-депо у больных РПЖ было отмечено уменьшение объема предстательной железы с 55,9 до 39,8 см³ к 6 месяцам лечения (- 28,8 %). Средний объем предстательной железы у пациентов 2-ой группы составил 63,9 см³. После 6 месяцев лечения объем железы уменьшился на 33,2% (42,7 см³). Зарегистрированное изменение объема предстательной железы в процессе лечения стало предпосылкой для уменьшения симптомов нарушения мочеиспускания у подавляющего большинства больных исследуемых групп.

Средние значения показателя уровня тестостерона у пациентов первой группы до лечения составил 17,7 нг/мл, во второй группе средний показатель равнялся 14,21 нг/мл.

В процессе проводимой терапии было достигнуто снижение уровня тестостерона до посткастрационных значений у пациентов обеих групп уже через месяц после начала гормонотерапии. В первой группе: с исходных 17,7 до 2,12 нг/мл через 2 месяца и 0,41 нг/мл через 4 месяца лечения. Во второй группе через 2 месяца произошло понижение среднего показателя тестостерона с 14,21 до 1,53 нг/мл и до 0,39 нг/мл через 4 месяца лечения. После 4-х месяцев лечения дальнейшего значимого изменения показателей тестостерона уже не наблюдалось.

Проводимое лечение носило интермиттирующий характер. Учитывая положительные результаты 6-ти месячной терапии в группе «бусерелина» и группе «других агонистов ЛГРГ», дальнейшее применение препаратов прекращено с последующим динамическим наблюдением за уровнем ПСА и тестостерона.

Была отслежена динамика уровня тестостерона в первой и второй группе пациентов после отмены лечения аналогами ЛГРГ. При анализе полученных данных выяснилось, что повышение уровня тестостерона выше кастрационных значений при применении бусерелина происходит через 1 месяц с момента завершения лечения, а во второй группе пациентов, где использовались другие аналоги ЛГРГ, - это отмечено через 1,8 месяца. Дальнейшее наблюдение показало, что время восстановления исходных значений уровня тестостерона наступает в группе бусерелина через 2,4 месяца, а при применении других аналогов ЛГРГ через 3,2 месяца.

У 822 пациентов до начала лечения статус активности по шкале Карновского составил 80-100%, у 35 – 60-70% и у 25 больных – 50-60% при оценке обеих групп. Следует отметить, что более низкий индекс статуса имели пациенты с генерализованными формами РПЖ. По завершении ГТ изменение статуса активности в положительную сторону произошло у 5 (9%) пациентов 1-й группы и у 8 (9,2%) в группе пациентов, получавших терапию агонистами ЛГРГ (табл. 4).

Таблица 4. Статус активности больных в группах до и после лечения

Статус активности по Карновскому, %	Бусерелин (n=55)				Другие аналоги ЛГРГ (n=87)
	до лечения		после лечения		до лечения		после лечения
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
80-100	31	56,4	35	63,6	51	58,6	55	63,2
60-70	15	27,3	12	21.8	20	23	20	23
50-60	9	16,4	8	14,5	16	18,4	12	13,8

Перед назначением гормональной терапии у 66 пациентов (46,5%) имелся болевой синдром. 76 пациентов не нуждались в обезболивании. Нерегулярно принимали ненаркотические анальгетики 22 (15,5%) больных, 16 (11,3%) пациентов нуждались в непостоянном использовании наркотических анальгетиков для снижения болевого синдрома и 28 (19,7%) пациентов постоянно принимали ненаркотические анальгетики. После 6 месяцев применения препаратов количество пациентов, не требующих приема анальгетиков, в обеих группах увеличилось на 5,8%. В то же время отказаться полностью от использования анальгетических препаратов никто из больных не смог (табл. 5).

Таблица 5. Динамика болевого статуса больных в группах по шкале ВОЗ.

Градация боли (ВОЗ), баллы	Бусерелин (n=55)				Другие аналоги ЛГРГ (n=87)
	до лечения		после лечения		до лечения		после лечения
	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
0-анальгетики не требуются	32	58	33	60	44	50,6	46	52,9
1-иногда ненаркотические	7	12,7	8	14,5	15	17,2	16	18,4
2-регулярно ненаркотические	11	20	12	21,8	17	19,5	18	20,7
3-иногда наркотические	5	9,3	2	3,7	11	12,7	7	8
4-регулярно наркотические	-	-	-	-	-	-	-	-

При применении Бусерелина-депо подавляющее большинство больных предъявляли жалобы на «приливы», потливость, что также отмечали пациенты, получавшие лечение другими агонистами ЛГРГ. Не отмечено ни одного случая задержки мочеиспускания, мышечной слабости в нижних конечностях, отеков и лимфостаза. Следует отметить, что большинство побочных эффектов полностью обратимы после отмены препаратов.

Опыт применения Бесерелина-депо показал, что он высокоэффективен для лечения гормонзависимого РПЖ. Применение Бусерелина-депо приводит к уменьшению уровня ПСА, обеспечивает стабильное снижение уровня тестостерона сыворотки крови до посткастрационного уровня, уменьшение объема предстательной железы и уменьшение симптомов нарушения мочеиспускания при отсутствии серьезных побочных проблем. У ряда пациентов отмечено повышение статуса активности, а также снижение потребности и дозы анальгетиков.

Отмечено более раннее восстановление исходного уровня тестостерона после завершения курса Бусерелином-депо по сравнению с другими аналогами ЛГРГ, что снижает тяжесть побочных эффектов ГТ и улучшает качество жизни пациентов.

Бусерелин-депо может быть рекомендован для применения в качестве самостоятельной терапии или в комбинации с другими гормональными препаратами у больных РПЖ.

Список литературы

Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer. II The effect of castration, estrogen and androgen injections on serum. Cancer Res 1944;1: 293–297.
Oefelein MG, Feng A, Scolieri MJ, et al. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making. Urology 2000;56:1021-4.
Evans CP, Fleshner N, Fitzpatrick JM, et al. An evidence-base approach to understanding the pharmacological class effect in the management of prostatic diseases. BJU Int 2005;95:742-9.
Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. et al. Single-therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: a systematic rewiew and meta-analysis. Annals of Internal Medicine, 2000, v. 132, issue 7, p. 566-577.
Anderson J, Abrahamsson PA, Crawford D, et al. Management of advanced prostate cancer: can we improve on androgen deprivation therapy. BJU Int 2008;101:1497-1501.
Heidenreich A, Pfister D, Ohlamann CH, et al. Androgen deprivation for advanced prostate cancer. Urologe 2008;47:270- 83.
Klioze SS, Miller MF, Spiro TP. A randomized, comparative study of buserelin with DES/ orchiectomy in the treatment of stage D2 prostatic cancer patients. Am J Clin Oncol 1988;11 (Suppl 2):S17-S182
Huben RP, Murphy GP. A comparison of diethylstilbestrol or orchiectomy with buserelin and with methotrexate plus diethylbestrol or orchiectomy in newly diagnosed patients with clinical stage D2 cancer of the prostate. Cancer 1988; 62:1881-7.
Bruun E, Frimodt-Moller C. The effect of buserelin versus conventional antiandrogenic treatment in patients with T2-4NXM1 prostatic cancer. A prospective, randomized multicentre phase III trial. The “Danish Buserelin Study Group”. Scand J Urol Nephrol 1996;30:291-7.