Настоящая забота о вашем будущем

Лечение гормонорезистентного рака простаты

20.11.2015

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Лечение  гормонорезистентного рака простаты

Заболеваемость раком простаты (по данным Давыдова М.И., Аксель Е.М., 2007):

  • Второе место (после рака легкого) в структуре онкологической заболеваемости в мире
  • Шестое место в структуре мировой онкологической смертности – 5,8% от всех умерших
  • Среди мужчин выживших более 5 лет больные раком простаты составляют самую большую когорту – 2 369 000
  • Выживаемость при раке простаты в развитых странах – 87%, в развивающихся – 45%
  • Россия: в 2005г. заболеваемость раком простаты – 20,9 на 100 000 (54%-ный прирост к 2000 г.; 1 место по темпам прироста заболеваемости)
  • Смертность 10,1 на 100 000 (прирост 29,5% к 2000 г.; 1 место по темпам прироста смертности)
  • За 10 лет в России заболеваемость возросла на 70%; смертность возросла на 10%
  • 22% выявляются в IV стадии заболевания

Распределение больных по стадиям РПЖ в РФ:

  • Локализованный РПЖ (I-II стадии) – 37,6%
  • Местно-распространенный РПЖ(III стадия) – 38,2%
  • Метастатический (генерализованный) РПЖ (IV стадия) – 24,2%

Основные задачи лечения генерализованного РПЖ:

  • Регрессия опухоли и метастазов
  • Увеличение продолжительности жизни
  • Улучшение качества жизни больного и его социальная адаптация

Симптомы генерализованного РПЖ и методы их коррекции

Симптомы

Методы коррекции

Локальные симптомы
Локальные боли
Компрессия спинного мозга
Сдавление уретры
Сдавление мочеточников
Компрессия ЧМ нервов


Паллиативная лучевая терапия
Хирургия, Паллиативная лучевая терапия
ТУР
Нефростомия
Паллиативная лучевая терапия

Диффузные симптомы

Диффузные боли

Воспалительный синдром
Повышение температуры
Остеопороз


Гормонотерапия, химиотерапия, введение радиофармпрепаратов
Кортикостероиды, НПВС
НПВС
НПВС

Химиотерапия при генерализованном гормонорезистентном раке простаты (Sternberg et al., 2007; Calabro and Sternberg, 2007 )

  • В настоящее время нет стандартного режима химиотерапии, показавшего существенное увеличение продолжительности жизни.
  • Достигаемая ремиссия крайне коротка.
  • Врачи крайне редко настроены использовать химиотерапию.

У 80% БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПРОСТАТЫ НА ФОНЕ АНТИАНДРОГЕННОЙ ТЕРАПИИ ЧЕРЕЗ 18-24 МЕСЯЦА РАЗВИВАЕТСЯ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНАЯ ФАЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ (Yagoda A. et al., 1993)

Критерии гормонорезистентности на основе показателя ПСА*(простат-специфического антигена)

  • Три последовательных значения показателя при ПСА1<ПСА2<ПСА3, каждое измерение показателя ПСА должно проводиться с интервалом не менее 2 недель, ПСА2 и ПСА3 ? 1 нг/мл
  • Кастрационный уровень сывороточного тестостерона < 0.5 нг/мл (1.72 нмоль/л)
  • Появление новых метастатических очагов при неизменном уровне простатического специфического антигена на фоне адекватной гормональной терапии

Основные варианты лечения гормонорезистентного рака простаты

  • Отмена антиандрогенов
  • Бикалутамид в дозе 150 мг
  • Кортикостероиды
  • Эстрогены
  • Кетоконазол (1200 мг/сут)
  • Кальцитриол
  • Ингибиторы тирозинкиназ (гефитиниб, иматиниб, трастузумаб)
  • Ингибиторы ангиогенеза (талидомид)
  • Ингибиторы рецептора эндотелина-1 (атразентан)
  • Аналоги соматостатина
  • Химиотерапия

Основные противоопухолевые механизмы действия аналогов соматостатина (Pollak, Schally, 1998)

  • Прямое действие – ингибирование внутриклеточных тирозинкиназ за счет связывания с рецепторами SSTR-2 и SSTR-5 и снижение пролиферации опухолевых клеток.
  • Непрямое действие – ингибирование инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), являющегося фактором «выживания» опухолевых клеток за счет угнетения апоптоза, а также стимуляции пролиферации опухолевых клеток и остеобластов.

Октреотид – синтетический октапептид, аналог естественного гормона соматостатина, обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но более продолжительным действием;

Октреотид обладает высокой афинностью к соматостатиновым рецепторам, преимущественно 2 и 5 типов, характерным для ГРРПЖ;

Октреотид-депо – лекарственная форма октреотида длительного действия для внутримышечного введения, обеспечивающая поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в крови в течение 4-х недель.

 

Соматостатиновые рецепторы при  раке предстательной железы

  • Соматостатин – ингибирующий пептид с экзокринной, эндокринной, паракринной и аутокринной активностью (выделен в 1973 г);
  • Включает группу пептидов, содержащих 14 и 28 аминокислот;
  • Идентифицировано не менее 5 типов соматостатиновых рецепторов (SSTR 1-5), располагающихся на плазматической мембране клеток ;
  • Клетки ряда опухолей и их метастазы экспрессируют рецепторы соматостатина с высокой плотностью, существенно превышающей их плотность на клетках нормальных тканей;
  • Наибольшая экспрессия соматостатиновых рецепторов (2 и 5 типов) наблюдается в нейроэндокринных клетках ГРРПЖ.

Нейроэндокринные клетки

Нейроэндокринные клетки присутствуют в нормальной ткани ПЖ;
Их находят на всех стадиях рака простаты;

Нейроэндокринные клетки не пролиферируют, не содержат андрогенных рецепторов, ПСА-негативны, секретируют множество нейропептидов, таких как хромогранин-А;

Хромогранин-А – основной маркер нейроэндокринной трансформации опухоли (определяется в крови и ткани простаты).

Октреотид-депо®

  • Октреотид связывается, преимущественно, с рецепторами SSTR 2 и SSTR 5;
  • Октреотид, в отличие от соматостатина, подавляет секрецию гормона роста в значительно большей степени, чем секрецию инсулина;
  • Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи;
  • Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах;
  • Применение Октреотида-депо® сопровождается меньшей частотой побочных эффектов, чем октреотида короткого действия;
  • Причина – стабильная концентрация препарата в сыворотке крови.

Возможные схемы применения Октреотида-депо® при лечении гормонорезистентного ракапростаты

  • Монотерапия (малоэффективно)
  • Дозы Октреотида, применяемые в комбинированной терапии (от 20-30 до 60 мг/28 дней);
  • Аналог соматостатина + дексаметазон (малоэффективно);
  • Аналог соматостатина + аналог ЛГРГ (Бусерелин-депо) + дексаметазон (основная схема при Т3-4 Nx-1 M1).

Способ применения и дозы

  • Начальная доза Октреотида-депо® составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев.
  • В дальнейшем дозу корригируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов.
  • Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.
  • Лечение рака простаты октреотидом-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).
  • Лечение октреотидом-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (Бусерелин-депо) проводят 1 раз в 4 недели.
  • Пациентам, получающим Октреотид-депо®, определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.
  • У больных с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-депо®.

В результате проведенных клинических исследований выявлено:

  • У больных гормонорезистентным раком предстательной железыувеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду.
  • Применение Октреотида-депо в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.
  • У больных ГРРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом.
  • При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию гормонорезистентного рака простаты с Октреотидом-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.

Октреотид-депо – препарат, обладающий доказанной эффективностью и высокой безопасностью в составе комбинированной терапии у больных с ГРРПЖ, за счет восстановления чувствительности к гормональной терапии, а также улучшающий качество жизни больных ГРРПЖ с метастазами в кости за счет выраженного и длительного обезболивающего эффекта.