Лечение гормонорезистентного рака простаты
Лечение гормонорезистентного рака простаты
Заболеваемость раком простаты (по данным Давыдова М.И., Аксель Е.М., 2007):
- Второе место (после рака легкого) в структуре онкологической заболеваемости в мире
- Шестое место в структуре мировой онкологической смертности – 5,8% от всех умерших
- Среди мужчин выживших более 5 лет больные раком простаты составляют самую большую когорту – 2 369 000
- Выживаемость при раке простаты в развитых странах – 87%, в развивающихся – 45%
- Россия: в 2005г. заболеваемость раком простаты – 20,9 на 100 000 (54%-ный прирост к 2000 г.; 1 место по темпам прироста заболеваемости)
- Смертность 10,1 на 100 000 (прирост 29,5% к 2000 г.; 1 место по темпам прироста смертности)
- За 10 лет в России заболеваемость возросла на 70%; смертность возросла на 10%
- 22% выявляются в IV стадии заболевания
Распределение больных по стадиям РПЖ в РФ:
- Локализованный РПЖ (I-II стадии) – 37,6%
- Местно-распространенный РПЖ(III стадия) – 38,2%
- Метастатический (генерализованный) РПЖ (IV стадия) – 24,2%
Основные задачи лечения генерализованного РПЖ:
- Регрессия опухоли и метастазов
- Увеличение продолжительности жизни
- Улучшение качества жизни больного и его социальная адаптация
Симптомы генерализованного РПЖ и методы их коррекции
Симптомы |
Методы коррекции |
Локальные симптомы |
|
Диффузные симптомы Диффузные боли |
|
Химиотерапия при генерализованном гормонорезистентном раке простаты (Sternberg et al., 2007; Calabro and Sternberg, 2007 )
- В настоящее время нет стандартного режима химиотерапии, показавшего существенное увеличение продолжительности жизни.
- Достигаемая ремиссия крайне коротка.
- Врачи крайне редко настроены использовать химиотерапию.
У 80% БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ ПРОСТАТЫ НА ФОНЕ АНТИАНДРОГЕННОЙ ТЕРАПИИ ЧЕРЕЗ 18-24 МЕСЯЦА РАЗВИВАЕТСЯ ГОРМОНОРЕЗИСТЕНТНАЯ ФАЗА ЗАБОЛЕВАНИЯ (Yagoda A. et al., 1993)
Критерии гормонорезистентности на основе показателя ПСА*(простат-специфического антигена)
- Три последовательных значения показателя при ПСА1<ПСА2<ПСА3, каждое измерение показателя ПСА должно проводиться с интервалом не менее 2 недель, ПСА2 и ПСА3 ? 1 нг/мл
- Кастрационный уровень сывороточного тестостерона < 0.5 нг/мл (1.72 нмоль/л)
- Появление новых метастатических очагов при неизменном уровне простатического специфического антигена на фоне адекватной гормональной терапии
Основные варианты лечения гормонорезистентного рака простаты
- Отмена антиандрогенов
- Бикалутамид в дозе 150 мг
- Кортикостероиды
- Эстрогены
- Кетоконазол (1200 мг/сут)
- Кальцитриол
- Ингибиторы тирозинкиназ (гефитиниб, иматиниб, трастузумаб)
- Ингибиторы ангиогенеза (талидомид)
- Ингибиторы рецептора эндотелина-1 (атразентан)
- Аналоги соматостатина
- Химиотерапия
Основные противоопухолевые механизмы действия аналогов соматостатина (Pollak, Schally, 1998)
- Прямое действие – ингибирование внутриклеточных тирозинкиназ за счет связывания с рецепторами SSTR-2 и SSTR-5 и снижение пролиферации опухолевых клеток.
- Непрямое действие – ингибирование инсулиноподобного фактора роста (IGF-1), являющегося фактором «выживания» опухолевых клеток за счет угнетения апоптоза, а также стимуляции пролиферации опухолевых клеток и остеобластов.
Октреотид – синтетический октапептид, аналог естественного гормона соматостатина, обладающий сходными с ним фармакологическими эффектами, но более продолжительным действием;
Октреотид обладает высокой афинностью к соматостатиновым рецепторам, преимущественно 2 и 5 типов, характерным для ГРРПЖ;
Октреотид-депо – лекарственная форма октреотида длительного действия для внутримышечного введения, обеспечивающая поддержание стабильных терапевтических концентраций октреотида в крови в течение 4-х недель.
Соматостатиновые рецепторы при раке предстательной железы
- Соматостатин – ингибирующий пептид с экзокринной, эндокринной, паракринной и аутокринной активностью (выделен в 1973 г);
- Включает группу пептидов, содержащих 14 и 28 аминокислот;
- Идентифицировано не менее 5 типов соматостатиновых рецепторов (SSTR 1-5), располагающихся на плазматической мембране клеток ;
- Клетки ряда опухолей и их метастазы экспрессируют рецепторы соматостатина с высокой плотностью, существенно превышающей их плотность на клетках нормальных тканей;
- Наибольшая экспрессия соматостатиновых рецепторов (2 и 5 типов) наблюдается в нейроэндокринных клетках ГРРПЖ.
Нейроэндокринные клетки
Нейроэндокринные клетки присутствуют в нормальной ткани ПЖ;
Их находят на всех стадиях рака простаты;
Нейроэндокринные клетки не пролиферируют, не содержат андрогенных рецепторов, ПСА-негативны, секретируют множество нейропептидов, таких как хромогранин-А;
Хромогранин-А – основной маркер нейроэндокринной трансформации опухоли (определяется в крови и ткани простаты).
Октреотид-депо®
- Октреотид связывается, преимущественно, с рецепторами SSTR 2 и SSTR 5;
- Октреотид, в отличие от соматостатина, подавляет секрецию гормона роста в значительно большей степени, чем секрецию инсулина;
- Введение октреотида не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи;
- Октреотид не оказывает существенного влияния на выраженность сахарного диабета, не приводит к снижению потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах;
- Применение Октреотида-депо® сопровождается меньшей частотой побочных эффектов, чем октреотида короткого действия;
- Причина – стабильная концентрация препарата в сыворотке крови.
Возможные схемы применения Октреотида-депо® при лечении гормонорезистентного ракапростаты
- Монотерапия (малоэффективно)
- Дозы Октреотида, применяемые в комбинированной терапии (от 20-30 до 60 мг/28 дней);
- Аналог соматостатина + дексаметазон (малоэффективно);
- Аналог соматостатина + аналог ЛГРГ (Бусерелин-депо) + дексаметазон (основная схема при Т3-4 Nx-1 M1).
Способ применения и дозы
- Начальная доза Октреотида-депо® составляет 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев.
- В дальнейшем дозу корригируют с учетом динамики концентрации ПСА в сыворотке, а также клинических симптомов.
- Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта (снижения ПСА), дозу можно увеличить до 30 мг, вводимых каждые 4 недели.
- Лечение рака простаты октреотидом-депо сочетают с применением дексаметазона, который назначают внутрь по следующей схеме: 4 мг в сутки в течение 1 месяца, затем 2 мг в сутки в течение 2 недель, затем 1 мг в сутки (поддерживающая доза).
- Лечение октреотидом-депо и дексаметазоном больных, которым ранее проводили медикаментозную антиандрогенную терапию, сочетают с применением аналога гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ). При этом инъекцию аналога ГнРГ (Бусерелин-депо) проводят 1 раз в 4 недели.
- Пациентам, получающим Октреотид-депо®, определение концентраций ПСА следует проводить каждый месяц.
- У больных с нарушением функции почек, печени и у пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать режим дозирования Октреотида-депо®.
В результате проведенных клинических исследований выявлено:
- У больных гормонорезистентным раком предстательной железыувеличивается пул нейроэндокринных клеток, экспрессирующих соматостатиновые рецепторы, афинные к октреотиду (SS2 и SS5 типов), что определяет чувствительность опухоли к октреотиду.
- Применение Октреотида-депо в комплексе с дексаметазоном на фоне андрогенной блокады (медикаментозная или хирургическая кастрация) у больных ГРРПЖ восстанавливает чувствительность к гормональной терапии и приводит к снижению простатического специфического антигена (ПСА) более чем у 50% пациентов.
- У больных ГРРПЖ с метастазами в кости данная терапия сопровождается выраженным и длительным обезболивающим эффектом.
- При этом у всех больных, ответивших на комбинированную терапию гормонорезистентного рака простаты с Октреотидом-депо, существенно улучшается качество жизни и медиана безрецидивной выживаемости.
Октреотид-депо – препарат, обладающий доказанной эффективностью и высокой безопасностью в составе комбинированной терапии у больных с ГРРПЖ, за счет восстановления чувствительности к гормональной терапии, а также улучшающий качество жизни больных ГРРПЖ с метастазами в кости за счет выраженного и длительного обезболивающего эффекта.