Акромегалия (гигантизм) – (akron – конечность, megas – большой) – нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией гормона роста (ГР) и инсулиноподобного ростового фактора-1 (ИФР-1) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, увеличением размеров мягких тканей и внутренних органов, а также сочетанными системными и обменными нарушениями.
Заболеваемость
- На 1 млн. населения приходится около 70 случаев акромегалии, ежегодно фиксируется 3-4 повторных случая, но цифры относительны, т.к. время от появления первых признаков акромегалии до установления точного диагноза колеблется от 5 до 15 лет.
- Приблизительно 50% нелеченных больных умирают в возрасте до 50 лет.
- Основные причины смерти - осложнения, развивающиеся при данном заболевании: диабет, сердечно-сосудистая патология, злокачественные новообразованиями и др.
- Современная диагностика и адекватное лечение данного заболевания позволяет сократить смертность в 2-5 раз.
- Чаще всего заболевание диагностируется в возрасте 30-50 лет, характеризуется прогрессирующей инвалидизацией и сокращением продолжительности жизни.
Этиология и патогенез
Предполагается существование нескольких основных этиопатогенетических механизмов хронической избыточной продукции ГР:
- 95 % - первичная избыточная секреция ГР аденомой гипофиза;
- 2 % - СТГ-секретирующая опухоль внегипофизарной локализации (ПЖ, легкие, средостение, яичники);
- менее 3 % - повышенная секреция соматолиберина (при развитии опухолей гипоталамуса);
- возможна также безопухолевая гиперсекреция гипоталамусом соматолиберина вследствие воспалительных процессов в ЦНС.
Рост аденомы гипофиза приводит к нарушению выработки других жизненно важных гормонов, развиваются метаболические нарушения, и, как следствие, происходит сбой в деятельности различных функциональных систем организма (ССС, ЦНС, костной системы, эндокринной системы), вызывая подчас необратимые процессы (акромегалическая кардиомиопатия, новообразования и т.д.)
Физиологическая регуляция функций гипофиза
Контроль за функцией гипофиза осуществляется гипоталамусом, который вырабатывает:
- соматолиберин (стимулирует выработку ГР)
- соматостатин (тормозит выработку ГР)
Действие ГР осуществляется через инсулиноподобные ростовые факторы, которые вырабатываются в печени. Основным из них является ИФР-1.
Диагностика
- клиническое обследование
- рентгенологическое обследование
- МРТ
- лабораторное обследование (уровень СТГ и ИФР-1 в плазме крови).
Клиническое обследование
- Обнаружение характерных изменений внешности, особенно увеличения кистей и стоп.
- Данные изменения можно заметить даже при незначительном повышении СТГ. Тем не менее диагноз устанавливают в среднем только через 9 лет после появления первого симптома.
Рентгенологическое обследование
- Рентгенография черепа в боковой проекции.
- Рентгенография позвоночника, кистей, стоп.
К явным признакам относятся:
- увеличение размеров турецкого седла
- двухконтурность турецкого седла
Лабораторное обследование
- Определение секреции СТГ. Уровень СТГ в норме менее 1 нг/мл. Диагностически значимым считается средней интегрированный уровень > 2,5 нг/мл
- Исследование концентрации в крови ИФР-1. Данный тест является наилучшим диагностическим маркером, так как единственной причиной повышения ИФР-1 в крови является увеличение суточной продукции СТГ.
- Оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с приемом 75 г глюкозы. Отсутствие снижения уровня СТГ ниже 1 нг/мл является диагностическим критерием акромегалии.
Преимущества ИФР-1 как диагностического маркера в сравнении с СТГ
- ИФР-1 в конечном итоге ответственен за большинство клинических проявлений акромегалии;
- Уровень ИФР-1 отражает средний уровень СТГ за предшествующий день;
- ИФР-1, в отличие от СТГ, не подвержен колебаниям в течение короткого периода времени благодаря длительному периоду полужизни;
- Даже незначительно повышенный уровень СТГ сопровождается высоким уровнем ИФР-1.
Цели лечения
- Устранение клинических симптомов заболевания.
- Нормализация секреции СТГ.
- Нормализация секреции ИФР-1.
- Ликвидация источника избыточной продукции СТГ.
Методы лечения акромегалии
Хирургический метод
- Операция – основной метод лечения акромегалии.
- Если есть признаки сдавливания соседних с опухолью структур, показана неотложная операция. В этих случаях рекомендовать предоперационную подготовку аналогами соматостатина нецелесообразно. Лучше применить медикаментозное лечение после операции. Вероятность успеха выше.
Но при этом, если состояние больного нестабильно, высоко; риск осложнений общей анестезии (из-за поражения дыхательных путей) или имеются тяжелые системные проявления акромегалии (кардиомиопатия, выраженная АГ, декомпенсированный сахарный диабет), медикаментозное лечение предпочтительнее.
Медикаментозное лечение
- Аналоги соматостатина – ингибиторы секреции СТГ;
- Антагонисты рецепторов СТГ – новая группа препаратов, напрямую блокирующая действие СТГ и уменьшающая синтез ИФР-1 – пегвисомат (Сомаверт)
- Стимуляторы дофаминовых рецепторов – каберголин (Достинекс) и бромокриптин (Парлодел, Абергин) – гораздо менее эффективны, чем две первые группы, но есть данные, что при неэффективности монотерапии аналогами соматостатина некоторым больным помогает добавление стимуляторов дофаминовых рецепторов.
Аналоги соматостатина
- Период полужизни природного соматостатина менее 3-х минут, поэтому практическое использование его невозможно.
- Были созданы длительно действующие селективные аналоги природного соматостатина:
- Октреотид (Октреотид производства ЗАО «Фарм-Синтез»);
- Октреотид пролонгированного действия (Октреотид-депо производства ЗАО «Фарм-Синтез»).
- Способны вызывать уменьшение размеров аденомы гипофиза путем ингибирования процесса пролиферации как нормальных, так и опухолевых клеток.
- Терапия аналогами соматостатина приводит не только к значительному регрессу клинических симптомов акромегалии, но и обеспечивает стабильный контроль уровня гормонов.
Возможности применения аналогов соматостатина
Аналоги соматостатина в настоящее время являются препаратами первой линии в медикаментозном лечении акромегалии и применяются:
- Для предоперационной подготовки за 2-3 месяца;
- В первичной терапии больных, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания;
- В терапии в послеоперационной периоде в случае неэффективности хирургического лечения;
- При лечении больных после лучевой терапии до достижения ее результата.
ОКТРЕОТИД-ДЕПО
- Длительно действующий синтетический аналог соматостатина;
- Стабильная терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 4-х недель;
- Эффект прямо пропорционален концентрации в плазме.
Фармакологическое действие Октреотида-депо
- Подавляет патологически повышенную секрецию ГР, а также пептидов и серотонина, продуцируемых в гастро-энтеро-панкреатической эндокринной системе, при этом применение препарата не сопровождается феноменом гиперсекреции гормонов по механизму отрицательной обратной связи;
- У больных акромегалией обеспечивает в большинстве случаев стойкое снижение уровня ГР и нормализацию концентрации ИФР-1/соматомедина С;
- Уменьшает выраженность таких симптомов, как головная боль, повышенное потоотделение, парестезии, усталость, боли в костях и суставах, периферическая нейропатия;
- У некоторых больных с аденомами гипофиза, секретирующими ГР, введение октреотида приводило к уменьшению размеров опухоли.
В терапии акромегалии Октреотид-депо применяется:
- Когда адекватный контроль проявлений заболевания осуществляется за счет подкожного введения Октреотида;
- При отсутствии достаточного эффекта от хирургического лечения и лучевой терапии;
- Для подготовки к хирургическому лечению (за 2-3 месяца);
- Для лечения между курсами лучевой терапии до развития стойкого эффекта;
- У неоперабельных больных.
Способ применения и дозы
- Для больных, у которых подкожное введение Октреотида обеспечивает адекватный контроль проявлений заболевания, рекомендуемая начальная доза Октреотида-депо составляет по 20 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев. Начинать лечение Октреотидом-депо можно на следующий день после последнего подкожного введения Октреотида.
- В дальнейшем дозу корригируют с учетом концентрации в сыворотке ГР и ИФР-1, а также клинических симптомов.
- Если после 3 месяцев лечения не удалось достичь адекватного клинического и биохимического эффекта, дозу возможно увеличить до 30 мг каждые 4 недели.
- В тех случаях, когда после 3 месяцев лечения Октреотидом-депо в дозе 20 мг отмечается стойкое уменьшение сывороточной концентрации ГР ниже 1 мкг/л, нормализация концентрации ИФР-1 и исчезновение обратимых симптомов акромегалии, можно уменьшить дозу Октреотид-депо до 10 мг. При этом необходимо тщательно контролировать сывороточные концентрации ГР и ИФР-1.
Контроль клинических проявлений акромегалии на фоне применения Октреотида-депо
При использовании Октреотида-депо достигаются все основные цели лечения акромегалии:
- Контроль уровня ГР
- Контроль уровня ИФР-1
- Уменьшение размеров опухоли
- Контроль симптомов заболевания
Октреотид-депо – препарат выбора для эффективной и безопасной патогенетической терапии больных акромегалией, за счет стабильного снижения уровня СТГ и нормализации уровня ИФР-1.